Linfoma multicentrico del cane
Che cos’è?
Il termine linfoma comprende diversi gruppi di neoplasie che originano dai linfociti e di conseguenza in tutti i tessuti linfoidi come i linfonodi, la milza ed il midollo osseo (anche se può originare da qualsiasi tessuto). Questo tumore rappresenta il 7-24% di tutte le neoplasie canine e l’83% dei tumori ematopoietici del cane.
Classificazione e patologia
La classificazione del linfoma si basa sulla localizzazione anatomica, criteri istologici e caratteristiche immunofenotipiche. Il linfoma può essere classificato anche sulla base della morfologia cellulare e delle caratteristiche immunoistochimiche; le varie classificazioni includono lo studio dell’architettura, della morfologia (centroblastico, centrocitico o immunoblastico) e dell’immunofenotipo (a cellule B o T), permettendo di classificare il linfoma come basso grado, grado intermedio ed alto grado di malignità.
Anamnesi e segni clinici
Il linfoma multicentrico si distingue normalmente per la presenza di linfonodi periferici aumentati di dimensioni in modo generalizzato, associato anche ad epato/splenomegalia e coinvolgimento midollare. I pazienti con linfoma multicentrico possono presentarsi senza sintomatologia sistemica o mostrare segni aspecifici come anoressia, perdita di peso, vomito, diarrea, ascite, dispnea, polidipsia, poliuria e febbre. I pazienti con linfoma possono presentare sindromi paraneoplastiche, tra cui la più importante è l’anemia, seguita dall’ipercalcemia.
Diagnosi
Esame fisico ed esami del sangue completi
Per arrivare alla di linfoma è molto importante ottenere un’anamnesi accurata, eseguire visita clinica, esami del sangue completi ed esame delle urine. L’anemia è la più comune anomalia ematologica che si può riscontrare in pazienti con linfoma, generalmente è un’anemia normocitica normocromica; possono comunque essere identificate forme emolitiche o rigenerative. In presenza di una forte infiltrazione midollare oltre all’anemia si riscontra trombocitopenia e leucopenia. La neutrofilia si riscontra nel 25-40% dei cani affetti e la linfocitosi nel 20%. La presenza di linfociti atipici circolanti è un segno di infiltrazione midollare e/o leucemia; è molto importante differenziare il linfoma multicentrico con infiltrazione midollare dalla leucemia linfocitica acuta in quanto la prognosi è nettamente differente. Nei cani con linfoma è importante valutare la presenza o meno di ipercalcemia paraneoplastica attraverso la misurazione del calcio ionico.
Valutazioni citologiche ed istologiche
L’esame morfologico e fenotipico del tessuto e delle cellule che costituiscono un tumore è essenziale per la diagnosi e la tipizzazione del linfoma. Dal momento che i cani affetti da linfoma multicentrico si presentano con linfoadenomegalia periferica, l’esame citologico dei linfonodi è uno step diagnostico di prima linea, molto rapido, sensibile, specifico e poco invasivo. La classificazione del linfoma nei 3 sottotipi, basso grado, grado intermedio ed alto grado, viene ottenuta mediante campioni citologici o più accuratamente attraverso l’istologia. I campionamenti citologici del fegato, della milza e dei linfonodi non esplorabili sono fondamentali per indagare una eventuale coinvolgimento da parte del tumore.
Tecniche diagnostiche molecolari
Queste tecniche vengono utilizzate per determinare particolari sottotipi o per confermare la diagnosi nei casi equivoci; l’immunofenotipizzazione è importante per determinare il tipo di cellule che caratterizzano il tumore, permettono di ottenere una diagnosi precisa e avere maggior informazioni riguardanti la prognosi. Per un’accurata determinazione dell’immunofenotipo si utilizzano diverse tecniche come l’immunoistochimica, l’immunocitochimica e la citofluorimetria. In alcuni casi può essere necessario ricorrere ai test di clonalità (PARR).
Stadiazione clinica
Una volta confermata la diagnosi è importante andare a valutare l’estensione della malattia. Il sistema di stadiazione del linfoma si basa sul WHO e si caratterizza per:
1.Sito anatomico
2.Stadio
Ogni stadio viene sub-classificato in:
a.Assenza di segni clinici sistemici
b.Presenza di segni clinici sistemici
Indagini di diagnostica per immagini e l’eventuale valutazione del midollo possono essere indicate per la stadiazione.
Valutazione del midollo osseo
L’esame citologico o bioptico del midollo può essere consigliato ai fini prognostici e per una completa stadiazione; è indicato per i pazienti che presentano anemia, linfocitosi, linfociti circolanti atipici o altri tipi di citopenie.
Diagnostica per immagini
La valutazione del torace è dell’addome sono molto importanti per determinare l’estensione della malattia. Circa il 60%-75% dei cani con linfoma multicentrico ha delle anomalie alla radiografia del torace. L’infiltrato polmonare solitamente si sviluppa con un pattern interstiziale e/o alveolare e raramente si può riscontrare la presenza di noduli ed infiltrato bronchiale. Infine, si può riscontrare versamento pleurico. All’ecografia o radiografia addominale si può evidenziare il coinvolgimento dei linfonodi iliaci mediali e/o mesenterici, della milza o del fegato nel 50% dei casi.
Trattamento e prognosi
Il linfoma è considerato una malattia sistemica e salvo alcune eccezioni, necessita di terapie sistemiche che portino ad una remissione e ad un aumento dei tempi di sopravvivenza. L’approccio terapeutico ad un paziente con linfoma è basato sul sottotipo, lo stadio ed il sotto-stadio, la presenza o assenza di una sindrome paraneoplastica, lo stato fisiologico del paziente, tempo del proprietario, nonché sul successo o meno della terapia. Cani con linfoma multicentrico di grado intermedio o di alto grado, non trattati con la chemioterapia hanno una prognosi dalle 4 alle 6 settimane dalla diagnosi, sebbene esistano alcune variabilità.
Protocolli chemioterapici
La terapia di scelta per un cane con linfoma è una chemioterapia multi-agente; la combinazione di protocolli chemioterapici mette in evidenza un’efficacia superiore rispetto ai protocolli caratterizzati da singoli agenti.
Il protocollo più utilizzato per il trattamento dei cani con linfoma multicentrico B è il CHOP e le sue varianti. Questo protocollo è caratterizzato dalla combinazione di 4 farmaci: ciclofosfamide (C), doxorubicina (H), vincristina (O) e prednisone (P). In letteratura è stato visto che questo protocollo induce la remissione in un 80% ad un 95% dei cani, con un tempo medio di sopravvivenza dai 10 ai 12 mesi, Circa un 20%-25% dei cani trattati rimane in vita dopo i due anni dall’inizio del protocollo ed il tasso e la durata della risposta dipenderanno dalla presenza o meno di fattori prognostici alla diagnosi. È stato visto che la durata della remissione completa a seguito di una recidiva è molto più ridotta, intorno ai 1,5-2,5 mesi, sempre con alcune eccezioni. I cani con linfoma multicentrico di tipo T presentano un iniziale tasso di risposta simile ai cani con linfoma B, ma hanno una ridotta durata di risposta Qualora non fosse possibile la somministrazione endovenosa di chemioterapici, è possibile optare per protocolli meno intensi, basati su chemiterapici per via orale. In assenza della possibilità di impostare la chemioterapia sistemica, si prescrive il cortisone da solo capace di indurre una remissione completa di 1-2 mesi. La prognosi può essere influenzata da diverse variabili, dette fattori prognostici negativi e che includono: grado intermedio/alto grado, immunofenotipo T, stadio V con grave coinvolgimento midollare, sottostadio b, cani di sesso femminile (sterilizzate e non), anemia, neutrofilia, basso rapporto linfociti/neutrofili, trombocitopenia e basso rapporto linfociti/monociti, lungo pre-trattamento con cortisonici, linfoadenopatia mediastinica ed ipercalcemia.
Radioterapia
La radioterapia è indicata solo in casi selezionati, tuttavia la letteratura a riguardo è ancor scarsa.
Bibliografia
Withrow and macewen’s small animal clinical oncology, 6th edition, Cap. 33. Pag 688-712
M. Zandvliet (2016): Canine lymphoma: a review, Veterinary Quarterly
Novel Treatments for Lymphoma Thamm DH.Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2019 Sep;